La genetica
Perché l’indagine genetica ?
Abbiamo verificato nei capitoli precedenti che la Retinite Pigmentosa nella maggioranza dei casi, e le Maculopatie in varie sue espressioni, sono malattie principalmente di origine genetica. Per molte persone sorgono quindi spontanee alcune domande:
- a cosa serve per il paziente conoscere quale è il gene coinvolto dalla mutazione che gli ha causato la sua R.P. ?
- quali sono i meccanismi di trasmissione della malattia ?
Qui di seguito cercheremo di dare delle risposte a queste domande.Per una malattia come la R.P. , per esempio, che attualmente non ha una terapia disponibile, verrà obbiettato, che conoscerne le cause non porterà comunque ad un ripristino delle funzioni visive sino a quel momento compromesse e quindi ad una soluzione del problema.Questa affermazione potrebbe corrispondere al vero, se non si ponesse una dovuta attenzione e approfondimento al problema ed alle sue implicazioni. Stabilire il tipo di mutazione può contribuire a migliorare la qualità della vita del paziente, ma andiamo con ordine:
- La conoscenza del tipo di ereditarietà, darà la possibilità di fare previsioni, per le future generazioni della famiglia del paziente, e quindi da parte dello stesso poter fare delle scelte consapevoli e secondo i propri valori etici.
- Individuata la mutazione si potrà conoscere la situazione familiare, e quindi determinare ancora prima dell’insorgenza dei sintomi, se un componente della famiglia si ammalerà. In caso affermativo, si potranno eliminare quei comportamenti notoriamente a rischio per le persone affette, quali l’esposizione ai raggi solari degli occhi senza protezione, il fumo ecc. comportamenti che accelerano l’avanzare della malattia. Inoltre potrà essere motivo di attenta e consapevole riflessione per le scelte future della professione da svolgere.
- Le conoscenze del tipo di trasmissione e/o l’individuazione della mutazione potrà in alcuni casi permettere una correlazione tra il difetto trasmesso e l’aspetto clinico della malattia, così da poter formulare una prognosi con maggior precisione.
- Se consideriamo inoltre, gli impegni attuali della ricerca (vedi capitolo: Prospettive della ricerca) volti verso la terapia genica, ed esaminiamo l’eterogeneità delle varie manifestazioni, risulterà di estrema importanza conoscere la mutazione di cui è affetto il singolo. Questa conoscenza darà la possibilità nel futuro di usufruire della terapia appena essa sarà disponibile.
Un’ultima riflessione và inoltre rivolta ai fini dell’utilità nei confronti della ricerca, cui i pazienti possono contribuire. Negli istituti, ove viene espressamente richiesto, mettere a disposizione un prelievo di sangue, può aiutare a capire per i ricercatori le differenze tra le funzioni genetiche normali e quelle alterate, e di conseguenza aprire nuove strade per eventuali terapie.
Meccanismi di trasmissione
Viste le ragioni dell’utilità delle indagini genetiche, vediamo ora quali sono ora i meccanismi della trasmissione.Le malattie genetiche sono causate da un’alterazione del patrimonio genetico; questa alterazione solitamente è stata trasmessa dai genitori, o ci si può trovare di fronte ad una nuova mutazione che colpisce quell’individuo. In questo ultimo caso l’individuo si ammalerà e poiché anche in questa circostanza la mutazione ha interessato il suo patrimonio genetico germinale, potrà trasmettere alla sua progenie la malattia.Le malattie genetiche possono suddividersi in malattie dovute all’alterazione di un solo gene, definite monogeniche o mendeliane, oppure all’alterazione di più geni che concorrono al manifestarsi della malattia dette poligeniche, all’alterazione del numero o della struttura dei cromosomi definite cromosomiche, dovute al concorrere di più geni e a fattori ambientali definite multifattoriali, vi è infine una categoria a parte denominata mitocondriali.Le alterazioni cromosomiche, le malattie multifattoriali e mitocondriali, possono riguardare alcune malattie degli occhi, ma per quanto riguarda la retinite pigmentosa e le maculopatie, pur non potendosi escludere completamente, non hanno una significativa rilevanza.Prima di addentrarci nei modelli di trasmissione, occorre fare una premessa per quanto riguarda il patrimonio genetico dell’individuo.Nell’uomo, il nucleo di ogni singola cellula, contiene 46 cromosomi organizzati in 23 coppie. Di ogni coppia un cromosoma è ereditato dal padre e uno dalla madre. Nelle femmine la 23°esima coppia contiene due cromosomi simili indicati come (XX), mentre nei maschi la 23° esima coppia differisce per avere un cromosoma X e uno detto Y. Questo definisce la 23°esima coppia come quella del sesso, mentre le altre ventidue costituiscono i cromosomi autosomici.Ogni cromosoma è formato da moltissime unità dette geni, ciascuno dei quali contiene l’informazione per un solo carattere ereditario. Entrambi i cromosomi di una coppia, hanno in ogni loro punto (locus), una coppia di geni che esprimono la stessa proprietà (servono alla stessa funzione), che prendono il nome di alleli. Questi alleli possono essere identici e quindi per quel gene l’individuo è definito omozigote oppure differire e quindi essere definito eterozigote.
TRASMISSIONE MENDELLIANA
Così come per tutte le malattie, anche per quelle di nostro interesse, la trasmissione quando avviene secondo le leggi mendeliane, si manifesta attraverso tre modelli: autosomica dominante, autosomica recessiva, e legata al sesso (X- Linked).
Trasmissione AUTOSOMICA DOMINANTE
Nelle forme dominanti è sufficiente la mutazione di uno solo dei due alleli per provocare la malattia. Ciò significa che il gene mutato che forma la coppia (alleli, ereditati uno dal padre e uno dalla madre) e adibito a quella determinata funzione, domina sull’allele normale il quale per quanto riguarda la funzione resta silente (non riesce ad esprimersi).Questa forma di trasmissione è determinata quindi in casi in cui i due alleli sono differenti (individuo eterozigote). Questo individuo ammalato, quando avrà un discendente gli trasmetterà, o l’allele sano o quello mutato. Ne consegue che per il discendente vi sarà il 50% delle probabilità di essere sano e il 50% di essere a sua volta ammalato. (vedi esempio a fianco)
Trasmissione AUTOSOMICA RECESSIVA
Nel caso delle forme recessive, perché la malattia si esprima devono essere mutati entrambi gli alleli: la presenza di un allele normale è sufficiente a garantire la funzione. Quindi questa forma di trasmissione è determinata quando sono presenti i due alleli mutati (individuo omozigote).Nel caso in cui, vi sia l’unione di due individui portatori cioè non distinguibili da due soggetti sani, il discendente avrà la possibilità di ricevere sia l’allele sano che quello ammalato da uno dei due genitori o da entrambi. Si verificheranno le seguenti probabilità nei confronti dell’ insorgenza della malattia: 25% sano, 25% ammalato, 50% portatore sano (vedi figura a lato sinistra).L’individuo ammalato, quando avrà a sua volta undiscendente, gli trasmetterà necessariamente un allele mutato. Perché la mutazione si esprima nel discendente, necessita però che anche l’altro genitore abbia un allele mutato cosa improbabile. Se l’altro genitore è come più probabile completamente sano, il discendente sarà portatore sano al 100% (vedi figura a lato destra).Per quanto riguarda l’insorgenza della malattia, nelle forme recessive generalmente essa si esprime in età più precoce rispetto alle forme dominanti, e con decorso variabile.
Trasmissione X – LINKED
La stessa regola che abbiamo visto nei casi precedenti di dominante e recessiva, vale anche per questo caso, bisogna però considerare che per quanto riguarda l’individuo maschio esso è dotato di un solo cromosoma X, questa situazione pone la condizione in cui anche una mutazione di tipo recessivo su questo cromosoma nell’individuo maschio si esprime (emizigote). Mentre per quanto riguarda la femmina la presenza di un solo gene con mutazione recessiva, non provoca la malattia.Da questa situazione ne consegue che la malattia viene trasmessa in via del tutto principale dalla madre ai figli maschi i quali se la madre ha solo un gene mutato i figli maschi avranno il 50% di probabilità di essere ammalati (vedi figura a lato a sinistra). Naturalmente non sarà mai trasmessa dal padre malato al figlio maschio (vedi figura a lato a destra).
TRASMISSIONE POLIGENICA
Abbiamo parlato in precedenza del significato di trasmissione poligenica (Vedi: meccanismi di trasmissione) ovvero che essa è determinata dalla mutazione di più di un gene. Sino ad alcuni anni fa non era stato possibile dimostrare che questo tipo di trasmissione per la RP fosse responsabile della malattia. Recentemente però, su alcune famiglie con un quadro clinico particolare, si è invece potuto stabilire che la malattia è causata da questo tipo mutazione.I ricercatori hanno stabilito che in linea di massima essa si presenta come per le forme dominanti, ma dovendo essere coinvolto più di un gene per esprimere la malattia, non rispecchia le percentuali di probabilità di trasmissione tra le varie generazioni. Sovente quindi negli individui della stessa famiglia non si trovano le mutazioni in tutti quei geni che dovrebbero essere coinvolti, questo fortunatamente porta ad avere una percentuale inferiore delle persone ammalate, a quella del 50% relativa alle dominanti.
FORME SPORADICHE
Prima di concludere occorre soffermarci su quelle forme che a prima analisi vengono definite “sporadiche”.Bisogna porre attenzione che nelle forme sporadiche la malattia è acquisita durante la vita per una mutazione dovuta a fattori esterni e che interessa solo gli occhi. Questa forma colpisce l’individuo, ma non i suoi discendenti.In alcuni casi però l’individuo può presentare la malattia per un difetto genetico dovuto ad una nuova mutazione che ha interessato per primo lui, e quindi le generazioni future rispecchieranno, per quanto riguarda la trasmissione ereditaria le condizioni che abbiamo visto in precedenza. In questo caso ovviamente la forma non può essere considerata sporadica.In ultima analisi, all’individuo in esame, e questo succede sovente data la scarsità di elementi, non si può attribuire con la dovuta certezza quale dei modelli visti in precedenza è quello che lo coinvolge.L’assoluta certezza della diagnosi in molti casi si potrà avere solamente quando si sarà individuato attraverso la genetica molecolare, quale è il gene mutato.